京都大学と理化学研究所の研究グループは、直鎖状ユビキチン鎖(直鎖)を生成することで免疫細胞の活性化に重要な役割を果たす複合体ユビキチンリガーゼ「ＬＵＢＡＣ」が、自己免疫疾患「全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ) 」と「シェーグレン症候群(ＳＳ)」の発症に関わることを明らかにした。

研究ではＬＵＢＡＣの構成要素の１つ「ＨＯＩＬ－１Ｌ」の酵素活性欠失によって、ＬＵＢＡＣの機能が高まったマウスを観察。メス優位に角膜傷害を示すことを見つけた。さらに、免疫細胞の異常集族を伴う涙腺傷害や特徴的な自己抗体が検出され、シェーグレン症候群と診断できる所見を得ている。

人と同じくＨＯＩＬ－１Ｌ活性欠失マウスでは、メスに多くＳＬＥに特徴的な免疫複合体沈着性腎炎(ループス腎炎)や自己抗体も検出された。加えて、両疾患に目立つ免疫グロブリンの上昇、リンパ節腫脹も認められた。ＬＵＢＡＣの機能上昇により直鎖状ユビキチン鎖シグナルが増強することでマウスではＳＬＥ及びＳＳ様の疾患発症が明確になった。

グループは先行研究で１アミノ酸の変異でＨＯＩＬ－１Lの酵素活性が消失することがあること、酵素活性が低下するＨＯＩＬ－１Lが１遺伝子座あるだけでマウスにおいて自己免疫疾患類似症状を呈することを見いだしていた。

そのため、人でもＨＯＩＬ－１Ｌの１アミノ酸変異がＳＬＥやＳＳの発症に寄与する可能性を想定して、ＨＯＩＬ－１Ｌ／ＲＢＣＫ１遺伝子の１塩基多型／変異 (ＳＮＰ／ＳＮＶ)を検索した。

その結果、ＨＯＩＬ－１ＬのＲ４６４Ｈ変異を惹起するＳＮＶがＨＯＩＬ－１Ｌの酵素活性が低下させることでＬＵＢＡＣの機能を高めることを突き止めた。さらに、Ｒ４６４Ｈ変異を引き起こすＳＮＶがＳＬＥ患者に集積することを発見し、ＨＯＩＬ－１Ｌ／ＲＢＣＫ１がＳＬＥの新規疾患感受性遺伝子であること、ＬＵＢＡＣの機能活性がＳＬＥの発症に寄与することを世界で初めて示した。

研究グループは「我々の研究成果が今後ＳＬＥで苦しむ患者に少しでも福音をもたらしてくれればと期待する」とコメントした。