京都大学の伏屋康寛特定助教らの研究グループは理化学研究所と共に、直鎖状ユビキチン鎖(直鎖)を生成することで免疫細胞の活性化に重要な役割を果たす「複合体ユビキチンリガーゼＬＵＢＡＣ」が、自己免疫疾患「全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)」と「シェーグレン症候群(ＳＳ)」の発症に関わることを明らかにした。

研究グループはＬＵＢＡＣのサブユニット「ＨＯＩＬ－１Ｌ」の酵素活性を阻害することでＬＵＢＡＣによる直鎖状ユビキチン鎖生成が高まり、免疫細胞が活性化することを先行研究で発見した。免疫細胞の活性化は自己免疫疾患の発症に寄与するので、ＬＵＢＡＣと自己免疫疾患との関連を解析する研究を始めたという。

ＨＯＩＬ－１Lの酵素活性欠失によってＬＵＢＡＣの機能が亢進したマウスを観察したところ、メス優位に角膜傷害を示すことを見つけた。さらに、免疫細胞の異常集族を伴う涙腺傷害や特徴的な自己抗体が検出され、シェーグレン症候群と診断できる所見を得ている。

人と同じくＨＯＩＬ－１Ｌ活性欠失マウスでは、メス優位にＳＬＥに特徴的な免疫複合体沈着性腎炎(ループス腎炎)やＳＬＥに特徴的な自己抗体も検出された。加えて、両疾患に特徴的な免疫グロブリンの上昇なども認められたことからＬＵＢＡＣの亢進によってユビキチン鎖シグナルが増強し、マウスではＳＬＥとＳＳの疾患が発症すると明らかになった。

◆ＬＵＢＡＣの亢進がヒトＳＬＥの発症につながる

１アミノ酸の変異でＨＯＩＬ－１Ｌの酵素活性が消失することがあること、酵素活性が低下するＨＯＩＬ－１Ｌが１遺伝子座あるだけでマウスにおいて自己免疫疾患の類似症状を呈することを見いだしていたので、人でも同様である可能性を想定。ＨＯＩＬ－１Ｌ／ＲＢＣＫ１遺伝子の１塩基多型/変異 (ＳＮＰ／ＳＮＶ)を検索した。

その結果、ＨＯＩＬ－１Ｌ　Ｒ４６４Ｈ変異を惹起するＳＮＶ (ｒｓ７７４５０７５１８)が、ＨＯＩＬ－１Ｌの酵素活性が低下させることでＬＵＢＡＣの機能を高めることを突き止めた。

さらに、ＨＯＩＬ－１Ｌ Ｒ４６４Ｈ変異を引き起こすＳＮＶ (ｒｓ７７４５０７５１８)がＳＬＥ患者群に有意に集積することを確認し、ＨＯＩＬ－１Ｌ／ＲＢＣＫ１ がＳＬＥの新規疾患感受性遺伝子であること、ＬＵＢＡＣの機能亢進がヒトＳＬＥの発症に寄与することを世界で初めて示した。

これらを踏まえて、研究グループは「ＬＵＢＡＣの機能を阻害することができればＳＬＥの新規治療に繋がる可能性がある」と説明。現在、ＬＵＢＡＣ阻害剤の開発に向けて着手しているとしている。