東京医科歯科大学の田中真二教授らの研究グループは１１日、九州大学などとの共同研究で、非アルコール性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）関連肝がんにおける脂肪毒性への耐性獲得の原因が、ＫＤＭ６Ｂ発現低下によることをつきとめたと発表した。

生活習慣病の増加に伴い、ＮＡＦＬＤに関連した肝がん患者の増加が問題となっている。ＮＡＦＬＤは脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)から肝硬変に進行し、肝がんを発症するが、その詳細な分子機序は不明な点が多い。この発症機序の解明や新規治療法の開発が強く望まれている。

研究では、ＫＤＭ６Ｂ発現低下がもたらす細胞機能の変化を解析するため、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９　ｓｙｓｔｅｍを用いた遺伝子改変により、ＫＤＭ６Ｂ欠損肝がん細胞を作成した。ＫＤＭ６Ｂ野生型肝がん細胞は脂肪酸を過剰に負荷すると脂質が蓄積し生存できないが、ＫＤＭ６Ｂ欠損肝がん細胞はその環境下でも生存可能であり、脂肪毒性に対する抵抗性を獲得していることが示された。

メタボローム解析の結果、ＫＤＭ６Ｂ欠損肝がん細胞ではトリグリセリド（中性脂肪）の代謝が大きく変化していることが判明。さらに、遺伝子発現解析の結果ＫＤＭ６Ｂは脂質代謝を制御する遺伝子の発現を増加させることが明らかになった。

その一例として、脂質代謝関連遺伝子のひとつであるＧ０Ｓ２は、細胞内に蓄積した中性脂肪を分解する酵素 (ＡＴＧＬ／ＰＮＰＬＡ２)の働きを阻害する役割を持つ。ＫＤＭ６Ｂ欠損肝がん細胞では、ヒストンの脱メチル化が起こらないことでＧ０Ｓ２遺伝子の発現が低下し、ＡＴＧＬ／ＰＮＰＬＡ２の酵素活性が上昇する結果、細胞内トリグリセリドが分解されやすくなると考えられた。

この結果から、ＫＤＭ６Ｂ遺伝子の発現が低下することによって肝がん細胞が高脂肪環境下でも生存可能となる脂肪毒性への耐性を獲得すると考えられる。さらにＡＴＧＬ／ＰＮＰＬＡ２発現の抑制や酵素活性阻害薬の投与により、脂肪毒性への耐性が失われ、がん細胞の増殖が抑えられることが分かった。