名古屋大学の岡泰由講師らの研究グループは、２日酔いの原因化合物「アルデヒド」によりできたＤＮＡの傷が治される仕組みを解明することで、遺伝性早老症や老化の原因を明らかにした。アルデヒドを除去する化合物を探すことで、治療薬候補を見つける可能性が高まりそうだ。１０日付の国際学術誌「ネイチャーセルバイオロジー」で掲載されている。

研究ではホルムアルデヒドによって生じるＤＮＡとたんぱく質が結合したＤＮＡ損傷「ＤＰＣ」に着目。遺伝子の転写が行われるときにＤＰＣが存在すると、ＲＮＡポリメラーゼによる合成が阻害される。

転写できなかったＲＮＡポリメラーゼを同定した結果、遺伝性早老症である「コケイン症候群」に関わるＣＳＢたんぱく質が、ＲＮＡポリメラーゼと結合していることが分かった。これは成長傷害や日光過敏、早期老化などを起こす病で、ＣＳＢ遺伝子の変異で発症する。

ＣＳＢ機能を欠損した細胞を解析した結果、転写領域のＤＰＣ修復が遅延すると分かった。

さらに、さまざまな阻害剤を組み合わせた実験により、たんぱく質分解酵素のプロテアソームが転写領域でのＤＰＣ修復に関与することが明らかになっている。

次に、アルデヒド分解に関する酵素ＡＬＤＨ２などが働かなくなる「ＡＭｅＤ症候群」モデルマウス (ＡＬＤＨ２とＡＤＨ５の機能欠損)ではアルデヒド分解能が低下しているため、ゲノムにＤＰＣが蓄積していると考えた。ＤＰＣを測定すると、ＡＭｅＤ症候群マウスの血液細胞では、ＤＰＣが蓄積していること、遺伝子転写が活発な領域でＤＰＣが修復されていることが判明している。

最後に、転写領域でのＤＮＡ修復とアルデヒド分解能が低下したマウス (ＡＬＤＨ２、ＡＤＨ５、ＣＳＢの3重機能欠損)を解析した結果、それぞれの単独機能欠損マウスと比較して、３重機能欠損マウスではより重篤な個体表現型 (短命、成長障害、造血不全)を示すことが認められている。

研究グループは「ＡＭｅＤ 症候群とコケイン症候群で見られる症状の原因が、転写領域でのアルデヒド由来のＤＰＣ 修復の過負荷 (ＡＭｅＤ 症候群)または欠損 (コケイン症候群)だと考えられる」と結論付けている。